Un innovativo approccio farmacologico per la rigenerazione dentale ha recentemente avviato la sua Fase 1 di sperimentazione clinica in Giappone. La ricerca, condotta dall’Università di Kyoto, si focalizza su un anticorpo monoclonale noto come TRG035, sviluppato per inibire la proteina USAG-1, che funge da “freno” biologico per i segnali necessari alla formazione di nuovi denti.

Studi preclinici effettuati su modelli animali, tra cui topi e furetti, hanno dimostrato che neutralizzando la proteina USAG-1, è possibile stimolare la crescita di denti completi. La Fase 1, attualmente in corso, ha l’obiettivo di valutare la sicurezza del farmaco su adulti sani. Se i risultati saranno positivi, la sperimentazione si estenderà a pazienti affetti da agenesia dentale congenita, una condizione caratterizzata dall’assenza di denti. Sebbene l’introduzione sul mercato sia prevista per il 2030, questa terapia potrebbe segnare un significativo cambiamento nel trattamento odontoiatrico, passando dalla sostituzione con impianti alla rigenerazione biologica.

Rigenerazione dentale: avvio della sperimentazione clinica

Nel campo della biologia odontoiatrica, si sta assistendo a un progresso significativo che potrebbe, nei prossimi anni, cambiare radicalmente le modalità di trattamento per la perdita dei denti. Recentemente, è stata annunciata l’inizio della sperimentazione clinica di Fase 1 per un farmaco innovativo destinato alla rigenerazione dentale, frutto di ricerche condotte principalmente dall’Università di Kyoto, sotto la direzione del Dr. Katsu Takahashi, e supportato dall’Ospedale Kitano di Osaka.

A differenza delle terapie cellulari basate su cellule staminali, questo studio si concentra su un approccio farmacologico mirato, utilizzando un anticorpo monoclonale progettato per bloccare l’attività della proteina USAG-1 (Uterine Sensitization Associated Gene-1).

Il contesto clinico: oltre le soluzioni protesiche

Attualmente, il trattamento standard per l’edentulia parziale o totale, che può derivare da cause congenite, traumi o malattie come la parodontite avanzata, si basa principalmente su soluzioni protesiche, in particolare su impianti osteointegrati. Nonostante l’implantologia moderna offra risultati funzionali ed estetici notevoli, rimane una terapia sostitutiva piuttosto che rigenerativa.

La sfida più complessa è rappresentata dall’agenesia dentale congenita, nota anche come anodonzia o oligodonzia, che influisce profondamente sulla funzione masticatoria e sulla qualità della vita dei giovani pazienti. In questo scenario, la ricerca di una soluzione biologica e rigenerativa diventa di primaria importanza.

Il meccanismo d’azione: il target USAG-1

La ricerca che ha condotto all’attuale trial clinico è stata pubblicata nel febbraio 2021 sulla rivista Science Advances. Lo studio, guidato dal Dr. Katsu Takahashi, ha identificato la proteina USAG-1 come un potente antagonista endogeno dell’odontogenesi.

Il meccanismo d’azione è intrigante e si basa sull’interazione di USAG-1 con due vie di segnalazione fondamentali per lo sviluppo dentale:

1. Segnalazione BMP (Bone Morphogenetic Protein): essenziale per l’induzione della lamina dentale e la successiva morfogenesi del germe dentale.
2. Segnalazione Wnt: cruciale per la determinazione del numero e della posizione dei denti.

La proteina USAG-1 si lega a BMP e Wnt, inibendo la loro attività biologica. I ricercatori hanno osservato che topi geneticamente modificati privi del gene USAG-1 sviluppavano denti soprannumerari, suggerendo che l’inibizione di questa proteina potrebbe “sbloccare” un potenziale rigenerativo latente.

Il farmaco in fase di sperimentazione, sviluppato dalla start-up universitaria Toregem BioPharma, è un anticorpo monoclonale umanizzato progettato per neutralizzare selettivamente USAG-1. L’idea è che, rimuovendo questo freno biologico, i segnali possano riattivare i processi di sviluppo dei germi dentali di “terza generazione”, che si ritiene rimangano inattivi nell’osso alveolare dopo la dentizione permanente.

I dati preclinici

La validazione preclinica dell’anticorpo monoclonale anti-USAG-1 ha mostrato risultati molto promettenti. In uno studio su modelli murini con agenesia dentale congenita, una singola somministrazione sistemica dell’anticorpo ha indotto la formazione e l’eruzione di un nuovo dente, completo di corona, radice, smalto, dentina e tessuto pulpare, indistinguibile da un dente naturale.

Poiché i topi sono polifiodonti (hanno una sola dentizione), la sperimentazione è stata ampliata ai furetti, scelti strategicamente in quanto difiodonti, come gli esseri umani, con una formula dentale simile. Anche in questo caso, la terapia anti-USAG-1 ha portato con successo alla rigenerazione di un dente mancante.

Lo studio clinico di fase 1

Sulla base di questi solidi risultati preclinici, l’Ospedale Universitario di Kyoto ha avviato la Fase 1 della sperimentazione sull’uomo nella tarda primavera/estate del 2024. Come prassi per gli studi first-in-human, l’obiettivo principale di questa fase non è l’efficacia, ma la sicurezza e tollerabilità del farmaco TRG035, somministrato per via endovenosa. Il trial coinvolgerà un numero limitato di adulti sani maschi, ai quali manca almeno un dente posteriore, per monitorare eventuali effetti collaterali.

Se il profilo di sicurezza sarà confermato, la Fase 2 si concentrerà sulla popolazione target: pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 7 anni affetti da anodonzia o oligodonzia.

Prospettive future

Pur considerando il 2030 come una data ottimistica per l’ingresso sul mercato, il percorso normativo rimane lungo e complesso. Tuttavia, l’impatto potenziale di questa ricerca è innegabile. Se la terapia anti-USAG-1 si dimostrerà sicura ed efficace, potrebbe rappresentare un vero e proprio paradigma di rigenerazione d’organo in odontoiatria.

Inizialmente destinata a casi congeniti rari, la terapia potrebbe in futuro essere studiata anche per l’edentulia acquisita, come traumi o parodontite, aprendo a scenari che fino ad oggi appartenevano esclusivamente alla biologia teorica. La comunità scientifica segue con grande interesse e cautela questo progresso.